PPI/ICI-AIN

 　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）による免疫関連有害事象（irAE）に急性間質性腎炎（AIN）があって、そのリスクはプロトンポンプ阻害薬（PPI）服用患者で高いと報告されている。なぜか？

　ICIは自己寛容を誘導するメカニズムを阻害することで自己に反応するT細胞を活性化する。ICI-AINで多く見られるリンパ球はT細胞で、ICIによって活性化したT細胞が腎臓（自己）に集まってきていると想像される。

　ただ、ICIは腎臓に限らず全身にirAEを起こしうるうえ、すべての患者がirAEを発症するわけではない。だから、とくにICI-AINを惹起する、別の要素があると考えられる。その一つが、PPIなのかもしれない。

　PPI、NSAIDs、抗菌薬などAINを起こしやすい薬物には、T細胞による免疫反応を起こすポテンシャルがあると考えられる。より詳しくは、PPIそのものに抗原性があるというよりも、PPIが体内で蛋白質と結合することで抗原性が生まれると考えられている（そのような役目をする物質をハプテンという）。

　PPI/蛋白質抗原は腎臓の中（尿細管や間質）で作られているかもしれないし、腎臓の外で作られて尿細管や間質に達する（糸球体で濾過され、尿細管で再吸収される）のかもしれない。そして、間質の抗原提示細胞（樹状細胞）に提示され、T細胞による免疫反応を惹起するのかもしれない。

　・・という話を一般腎臓内科フェロー向け病理カンファレンスで聞いた（CKJ 2023 16 1834）。急性間質性腎炎はT細胞による炎症なので、好中球よりも特異性が高く（adaptive immunity）、病態理解が近いのかもしれない。

If a tree falls

 　”If a tree falls in a forest and no one is around to hear it, does it make a sound?とは、認識されないものは存在するのかという問いで、時々耳にする。考えはじめると、こうした例はたくさんある。たとえば、プロトコル腎生検でしかみつからないサブクリニカルな拒絶は、プロトコル生検をしなけば存在しないのと同じことになる。

Miralax

 　Miralax®とはポリエチレングリコールの下剤で（miracle + laxativeの造語と思われる）、日本でも最近は大腸内視鏡の準備だけでなく下剤としても処方できるようになった（モビコール®、move + colonの造語と思われる）。

　名前の通りエチレングリコールの重合体であり、重合しているのでエチレングリコールのようにシュウ酸尿症・腎症を起こすことはない・・と思い込んでいたら、稀ながら報告されている（KI Report 2024 9 S618）。製造の過程で混入すると推察されている（あくまでも推察である）。

　安全な薬の認識して移植後患者の便秘によく推奨していたが、シュウ酸尿症や腎症が心配される例には、使用してはいけないとまでは言わないが注意が必要だ。

Missed dialysis

　献腎移植の知らせは突然やってくる（リストに載り始めたら、そろそろと知らせることもあるが・・しかし最近はOOSがあるので飛び越されてしまうかもしれない）。なので、それだけ予期せぬ要素が多い。

　多いのは、透析のタイミングだ。月水金クールの患者で月曜日に移植するとなると、入院後に少しでも透析してから移植に臨むよう試みる。

　では、月水金クールの患者が木曜日に移植する場合は安全かというと、必ずしもそうとは言えない。患者が（どういうわけか）透析をスキップしていることもあるからだ。米国では珍しい事ではない。

　入院時に知らされて、血液検査でカリウムが著しく高値・・なんてこともある。もちろん緊急透析後に移植となる（移植後もカリウムだけのために透析を要することもある）。

　患者にliving donor onlyのオプションを提示する理由は、このようなさまざまな予測不能（管理不能）因子を減らすためでもある。

P2Y12

　抗血小板薬、とくにクロピドグレル・プラスグレル・チカグレロル・チクロピジンを中止したあと、まだ効果が残っているかを調べる血液検査があり、Platelet P2Y12 Inhibition Test（VerifyNow®）という。

　PRU（P2Y12 reaction units）が194以下で薬がまだ効いており、それ以上で薬はもう効いていないのだという。自施設では消化器内科が頻繁に用いるそうだが、比較的緊急の腎生検で患者がいつ抗血小板薬を中止したか定かでないようなときには参考になるかもしれない。

　腎生検の出血リスクを決める因子は結局どこをどう射すか、と言ってしまえば元も子もないが。とくに、皮質が菲薄した腎臓は穿刺針がすぐに髄質に達してしまうので注意が必要だ（そもそも必要なのかをよく考えた方がいい）。

忘れられない一言 81

 　回診で退院前の患者になされた「退院後最も気をつけなければならないのは血糖です、血糖をコントロールしないと再入院になることもありますし、カリウム値が高くなることもありますし、手術創が治りにくくなりますし、さらに尿路感染症になりやすくもなります」という説明。

　本当に、これらすべてによる再入院をよく診る。

　術後3-4日で退院するため、ステロイド用量も未だ多く（20mg/d）、インスリンや血糖測定の指導などが間に合わないこともある。高カリウム血症も（GI両方の逆で）高血糖とセットでよく診る。創部も、抜鈎するのは術後3週間程度だし、尿路感染症についても尿管ステント抜去は術後4週間程度だ。

　逆に言えば、もしこれらの再入院が高血糖と関係しているのなら、ステロイドの早期（7日間）終了レジメンが助けになるかもしれない。例によって、免疫学的に低リスクの症例に限られるのかもしれないが。

　

VZV and CMV

　移植後の帯状疱疹は移植前にワクチンを打つので起きないと思っていたが、移植前のワクチンは必ずしも徹底されていないらしく、残念ながらたまに見かける。時に複数のdermatomeに広がることもあり、aciclovir静注の入院治療を要する。

　混乱しがちだが、aciclovir（valaciclovir）はHSV・VZVに効果があり、GANciclovir（valGANciclovir）はCMVに効果がある。免疫抑制過剰でCMV血症を合併することもあるので、そんな時は両方必要になる。

　免疫抑制薬を減らせればよいのだが、とくに移植初期はantimetabolitesを中断するくらいしかできないので、抗ウイルス薬に頼るしかない。

　

　

Early steroid withdrawal

 　以前ステロイド早期終了レジメンについて書いたが、実は早期終了レジメンを支持するきちんとしたRCTは存在する（Ann Surg 2008 248 564）。

　8日目からステロイドをゼロmg/dにする群と、その後も5mg/dまで漸減しながら6ヵ月継続した群をプラセボ対照で比較したもので、生命予後・グラフト予後・中等度/重度拒絶に有意差はなかった。生検で確認された拒絶は早期終了群で多かったものの、多くはBanff 1A TCMRで、ステロイドにより治療可能だった。

　その後このようなRCTは出ていないが、このRCT対象患者を平均約15年追跡した（OPTNデータで確認できる部分に限ってだが）ところ、長期予後にも有意差はなかった。また、OPTNデータから抽出した同RCTに当てはまる患者について調べたところ、同様の結果だった（JAMA Surg 2021 156 307）。

　ステロイド早期終了レジメンと言えば免疫学的低リスク群に試みられるというのが定説であるが、このRCTも生体腎ドナーが多く、cPRAは低く、アフリカ系は少なく、30％がnon-depleting antibody（バシリキシマブ）導入だった。また、感作イベントとなりうるDGF症例は除外されていた。

　それでも、逆に言えばRCTに当てはまる群はステロイド早期終了でよい（逆に言えば、ステロイド継続の必要はない、または、その必要性を正当化できない）とも言える。どこの国も出ステロイドに依存しているのは医療者で、そう感じるのにも事情があるのはわかるが、正しく怖れないと、良かれと思って患者を害しているかもしれない。

Many hands

　"many hands make light work"とは、人手があると仕事がはかどり助かるという意味だが、横になった患者をベッドの上で動かすときなどは、文字通り複数の人達で一斉に動かした方が軽くなって助かる。当たり前すぎてイディオムっぽくないが、いつか使う機会があるかもしれない。

Protocol Biopsies

 　Kidney360の4月号に、移植後のプロトコル腎生検の是非が議論されていた。米国でプロトコル生検（PB, protocol biopsies）を行っている移植施設は1/3ほどでさほど多くはないが、まだまだ多いとも言える。それでこそのPRO and CONなのだろう。

　CON側は（Kidney360 2025 6 504）、免疫抑制薬の進歩やDSA把握レベルが進歩して拒絶が減ったこと、ddcfDNAやmRNA転写パターンなどのバイオマーカーがあること、subclinical rejectionを治療する意義が薄いことなどから、PBは不要という。

　対するPRO側は（Kidney360 2025 6 501）、CON側の論拠を認めつつも、ハイリスク症例にはいまだ有用であり、そうした症例を多く移植するhigh-volume centersではメリットのほうがデメリットよりも多いと主張する。

　最後にCommentaryがあって、低リスク群には不要と思われる（for cause biopsiesで十分）が、高リスク群の（とくに移植後早期の）PBは有用と思われる、と言っていた。そして、よりよいデータが必要、と締めくくっていた。

　データと言えば、0、1、2、3、6ヵ月後PB群と0、6ヵ月後PB群を比較した前向きに検討したデータはあり（AJT 2007 7 2538）、グラフト予後に有意差はなかった。ただしsubclinical rejectionの割合は6-9％と低かった。また頻回PB群はドロップアウトが多かった。

　先日患者家族とお話した際に、「ここは（同都市他施設とちがって）PBをやらないので負担が少なくて助かる」と言っていたのが印象的だった。「PBしておかないと拒絶を見逃すますよ？」と言われればやらなければと思うのが患者心理だろうが、必ずしもそうではないなら、いたずらに不安を煽ったり合併症に遭わせたりすべきではない。