フェロー・シンポジウムで演者が"If I have seen further, it is by standing on th shoulders of giants"というアイザック・ニュートンの言葉を引用していた。Google Scholarのウェブサイトにも引用されている言葉だが、文脈を知らなくても趣意が解るので深く調べたことはなかった。
ニュートンがロバートフックに宛てた書簡に見られる言葉だが、英国哲学者ソルスベリーのジョンがシャルトル学派のベルナールの言葉として紹介しているのが始まりという。そして、シャルトル大聖堂のステンドグラスには、旧約聖書の預言者4人の肩の上に、新約聖書の福音書を書いた4人が載っているという。
米国移植学会の主催するFellow Symposiumで、思わぬ再会があった。一つは、私と同じ病院でレジデンシーをしたフェローに出会ったことによる、当時同級生だった（現在はその病院でプログラム・ディレクターをしている）医師との間接的な再会。
そのフェローとはディナーのテーブルが同じで、Two Truths and a Lieゲームをしていた時に出身病院の話題になり、たまたま同じ病院でレジデンシーをしていたことがわかった。袖触れ合うも他生の縁とはよく言ったものである。
もう一つは、腎移植のドナー・レシピエント選択についての（このドナーのこの腎臓を移植すべきか？このレシピエントに腎臓を移植すべきか？などの難しい判断をみんなで考える）セッションでのこと。
「高KDPI（移植直後に機能しない可能性や、臓器寿命が短い可能性が高い）腎臓を先行的に移植するメリットはあるか？」という話題になり、「メリットはあるという報告がある（なぜ知っているかというと、私のグループが昨年CJASNに発表したからだ）」と一人の先生が言った。
そしてその論文をさっそく調べると、見覚えがある・・と思ったら、2023年に前の職場で行っていたJournal Clubで取り上げた論文だった（CJASN 2023 18 634）！さらに、そのグループによる別の論文（AJT 2013 13 2083）をちょうど前日読んだところだった！
講師も受講者も同じホテルに泊まり、同じ食事をして、同じ踊りを踊る（らしい・・）、合宿のような機会で、受講した先生方がみんな口をそろえて勧めたのも納得である。あと2日、楽しんで帰ってこよう。
移植前にワクチンをたくさん打っておくことからもわかるように、移植後の免疫抑制で各種ウイルスに対する免疫が完全にワイプアウトされてしまうわけではない。ただ、ワクチンは主に液性免疫（抗体を産生するB細胞）の話で、移植後のCMV感染により関連するのは細胞性免疫（T細胞）である。
移植後の免疫抑制下で、CMVに対してどれくらい細胞性免疫が残っているのかがわかれば、患者ごとのリスク評価に役立つ。
たとえば、Quantiferon®‐CMVアッセイは、全血を21のCMVエピトープに曝露し、活性化されたCD8+T細胞が放出したINF-γを測定する。
T-Track CMV®、T-SPOT®‐CMVアッセイは、末梢単核細胞（T細胞やNK細胞を含むざっくりした集まり）を取り出し、さまざまなCMV抗原やCMV分解産物に曝露し、活性化された細胞が放出するINF-γを測定する。
これらのほかに、米国で用いられているのがViracor® CMV T-cell Immunity Panel（CMV-TCIP）である。これは全血をCMVペプチドと分解産物に曝露させたあとでフローサイトメトリーを用いてCMV特異CD4+T細胞とCD8+T細胞※の割合を測定する。
※CMVに反応したT細胞はCD69とIFNγを表出するはずなので、それらに対する蛍光標識した抗体を用いる（下図、上段はCD4+、下段はCD8+、左は陽性例、右は陰性例）。
 |
| （出典はBMC Infectious Diseases 2020 20 58） |
MMFは1g1日2回で開始し、徐々に500mg1日2回にするのが現施設の通例だ。その背景には、MMFの腸肝循環が関係している。
MMFは腸で吸収されてMPAとなったあと、門脈から肝臓に至り、肝細胞でグルクロン酸抱合を受けてから胆汁に排出される。腸管に戻ってきたグルクロン酸抱合MPAは腸内細菌叢によってふたたびMPAとなり、ふたたび体内に吸収される。
 |
| （出典はKI 2021 100 1185） |
MMFが登場したころに主に併用されたCNIであるシクロスポリンは、肝細胞がグルクロン酸抱合MPAを胆管に排泄する際のトランスポーター、mrp-2（またはABCC2）をブロックする。
 |
| （出典はKI 2021 100 1185） |
そのため腸肝循環に回るMPAが減り、AUCが場合によっては40％低下し、シクロスポリン併用時のMMF用量は1g1日2回でも足りない可能性が指摘されてきた。しかし、現在主流のタクロリムスはMMFの腸肝循環を阻害しないため、1g1日2回も要らないのではないかという考え方がでてきた。
本当はMPAのAUCを測定すればよい（30-60mg*h/Lが目標とされる）のだが、ルーチンには行われない。そこで、移植直後は1g1日2回としておき、免疫学的なリスクに応じて徐々に500mg1日2回にするようになった。
移植患者は移植後、移植前にできなかったことができるようになることが多いので、外来でそうした話を聴くと嬉しい気持ちになる。なかでも、膵腎同時移植は透析とインスリンが要らなくなるので、腎単独移植よりも手術の負担は大きいが、得られるものは多い。
先日、患者の一人が「今朝シリアルを食べて、泣きそうになった」と言った。
シリアルと言えば、「まだ寿命に余裕があるから食べてられんのよ」「まだ朝の寝ぼけてる時やから食べてられんのや」「朝から楽して腹を満たしたいという煩悩の塊」などと、2019年M-1グランプリでネタになったことでもお馴染みである。
しかし、シリアルを食べて泣きそうになることも、ある。1型糖尿病であり、炭水化物のためずっと食べられなかったのだという。
それを聞いて、少しもらい泣きしそうになった。
外来にはたくさんの患者さんが来て、たいていは指導医2人（または指導医1人とANP1人）で切り盛りしている。フェローは数をこなすことは求められておらず、一例一例から学んでくれればよい・・ことになっていることを、初めて知った。
忙しかった外来で一緒に働いた先生から、翌日「昨日君はたくさんの患者を診ていたが、そんなに診させるべきではなかった、私たちはフェローに一例一例から学んでほしいと思っている」と言われたからだ。
もちろんそのあとで、「とはいえ量を診ることも大事だが」とも言われた。そうだなと思う。たくさんの患者を把握すればするほど、視野が広がる。
試しに先日、1コマの外来にくる約20人の患者について、基本的なデータ（原疾患、移植日、免疫抑制薬と目標トラフ、降圧薬・利尿薬、腎機能、蛋白尿、ddcfDNA、DSA）を拾って表にしてみた。
すると、患者ごとの「だいたい同じだけど、少しちがう」点が際立って見えてきた。これをやってみなければ、見えなかった観察だと思う。
毎日そうやって工夫しながら成長したり感動したりできるのは、喜びだ。
入院中のタクロリムス管理は難しい。採血が一定時間でないこともあるし、患者が定常状態でない（嘔吐、絶食、下痢など）ことも多いし、そもそも用量調節後に血中濃度が新しいレベルに達するまでには数日かかる（徐放のEnvarsusなら尚更だ）。
しかし、タクロリムス濃度の患者内（intra-patient）変動が高いことと、治療域にある時間の割合が低いことは、新規DSAや拒絶、グラフト喪失のリスクになる。どちらかというと、治療域にある時間が短いほうが、変動幅よりも問題なことが分かった（Transplantation 2020 104 881）。
入院に限ったデータがあるかはわからないが、いっそうタクロロジーの修行に励まなければならないと思った。
T細胞関連拒絶は軽症ならステロイドパルスだが、重症例（や形質細胞・好酸球優位の例、ステロイド不応例）ではThymoが用いられる。
Thymoを用いると、胸腺細胞すなわちT細胞がいなくなるはずである。そのため血算と白血球分画をモニターし、白血球があまりにも減ると連用しづらい（休薬して数が回復してから少量で投与するなど、工夫する）。
しかし、いなくなってくれないと、効いているか疑問である。そこで、T細胞が血中からいなくなったかを確認する方法が、CD3 flowである。CD3はCD4+、CD8+を問わずT細胞に共通して存在するT細胞受容体を構成するため、T細胞のマーカーになる。
それにしても、移植内科にいると血液内科かと思うくらい血液のことを勉強する（もっとも、血液内科にいたらこんな程度では済まないのであるが・・）。
初めての入院コンサルト5週間が終わった。患者の情報をいかに把握するかが、最大の焦点だった。そして、工夫して至ったのが、synopsisである。例えば（もちろん架空の患者である）：
65才男性、既往に睡眠時無呼吸症候群、EF低下心不全、心房細動でエリキュースを内服、末期腎不全（原疾患は糖尿病、腎生検なし）で2017年から左上腕内シャントで血液透析（Dr. Reedが診ていた）、2020年12月4日に献腎移植（脳死ドナー、KDPI 60％、cPRA 0％、2/2/1ミスマッチ）、Thymo 4.5mg/kg導入、リンパ嚢腫を合併しドレーン排液後、ベースラインのクレアチニンは2.0mg/dl（移植腎生検2023年3月11日、拒絶なし、小動脈硬化あり）で維持免疫抑制はベラタセプト（次回9月21日）、タクロリムス2/2mg（目標トラフ3-5ng/ml）、プレドニゾン5mg（Dr. Reedが診ている）。9月13日に過大シャント血流（6L/min）によるとみられる心不全で入院。Cr 2.5mg/dl、利尿薬を使いつつシャント結紮を検討中。
といった具合である。
米国のカルテはすべからくこうした「1行サマリー」が必ず記載されるが、実際には誰かが作ったものをコピーすることが多い。とはいえ、移植についての情報が満載のこの文章を自分で作ると、把握は半分くらい終わる。
※あとは、いかにこれを覚えておくかである。今の工夫は、上記の文章を全員分集めて印刷した紙を持ち歩いている。幸い略語が多いので、英語で書くと20人いても3枚くらいで済む。面白いから上記文章を英語に直すと：
65 yo M with PMH of OSA, HFrEF, Afib on Eliquis, ESKD 2/2 DM2 (no biopsy) on HD via LUE AVF since 2017 seen by Dr. Reed, s/p DDKT on 12/4/2020 (DBD, KDPI 50%, cPRA 0%, 2/2/1MM), Thymo 4.5mg/kg induction, c/b lymphocele s/p drainage, baseline Cr 2.0 (biopsy shows arteriosclerosis, no rejection) on bela (next 9/21), tacro 2/2mg goal 3-5, prednisone 5mg seen by Dr. Reed. Admitted on 9/13 for HOHF (AVF 6L/min), diuresed, AVF ligation being discussed.
残りの半分は、リアルタイムのバイタルサイン、検査値、処方薬一覧である。これらを全部含むハンドアウトを印刷することは可能であるが、かさばるのでしていない。スマートフォンから参照できる電子カルテアプリ、Haikuを利用することもあるが、抜けがでることもある。
これらをどのように把握するかが、今後の課題である。そのうち、コツが見つかるだろう。
CMVの予防内服はリスクによって異なり、施設にもよるが高リスク（D+/R-）でvalganciclovir 900mg1日1回を6ヵ月、中リスク（R+）でvalganciclovir 900mg1日1回を3ヵ月、低リスク（D-/R-）でacyclovir 400mg1日1回を3ヵ月などと決まっている。
治療用量はvalganciclovir 900mg1日2回ないし静注ganciclovir 5mg/kg1日2回。腎用量はCrCl 40以上60未満ml/minで valganciclovir 450mg1日1回、25以上40未満で450mg隔日（または週3回）、10以上25未満で450mg週3回、10未満またはHDで100mg週3回（透析後）、CRRTで静注ganciclovir 2.5mg/kg1日1回。
ganciclovirは1988年、valvanciclovirは2001年から使用されているが、いずれもCMV DNA polymeraseの阻害薬である。理想の世界ではウイルスのDNAのみに作用するはずであるが、現実の世界では宿主細胞のDNAにも作用し、とくに骨髄抑制が問題になる。
代替薬には、LetermovirとMaribavirの二つがある。
Letermovirは造血細胞移植レシピエントのCMV予防内服に対して2017年に承認された。CMVのエンベロープにCMV1個分のDNAを切り取って注入するterminase complexを阻害する。
 |
| 出典はViruses 2019 11 219 |
他の臓器移植患者に対しては未承認だが、昨年CMVハイリスクの腎移植レシピエント601人をvalganciclovir群（900mg1日1回）とletermovir群（480mg1日1回、CMV以外のヘルペスウイルス予防にaciclovir 400mg1日2回を併用）を比較した試験結果が発表された（JAMA 2023 330 33）。
結果、52週までのCMV疾患は両群とも約10％で、letermovir群はvalganciclovir群に対して非劣性であった。そして好中球減少はletermovir群で2.7％で、vaganciclovir群の16.5％よりも有意に少なった。Letermovir群で多かった有害事象は下痢、振戦、尿路感染症だが、これらはvalganciclovir群と同程度だった。
なお、原疾患や免疫抑制レジメンなどは両群間で調整されたが、letermovirはCYP3A4を阻害するため、CNIやmTOR阻害薬の減量が必要になる。逆に、シクロスポリン内服患者ではletermovir用量を半減しなければならない（シクロスポリンがOAT1B1/3を阻害するため）。Double-masked, double-dummyではあるが、用量調節で患者がどちらの群か分かった可能性はある。
いずれにせよ、骨髄抑制でvalvanciclovirを中止せざるを得ない患者には新しい選択肢として使用が広がっている。
Maribavirは、pUL97 kinase inhibitorであるが、同種幹細胞移植患者の予防内服で第三相試験がアウトカムを達成できなかったため、他薬に不応のCMV感染に対する治療薬として2021年に認可された。