Leap of faith

 　Faithという言葉じたいにも理性や理由によらず信じるという意味があるが、leap of faithとは信じて（よい結果になるか悪い結果になるかはわからないけれど）跳躍、つまり行動することである。キルケゴールが提唱したqualitative leapが基になっているという。ただそれ以前にも、超越した神や真実に近づくための神秘主義的な方法としてのleapを提唱した人はたくさんいた。

　先日、生体腎ドナーについての生体腎ドナーによる文章のなかに、「臓器提供によって何がどうなるかと言うデータが乏しいので、leap of faithで提供するしかなかった（もっとデータがないと、提供者は増えないし安心して提供もできないだろう）」というのがあった。

　移植全体として、レシピエントには「よかったですね」「始まりですね」とあれこれとサポートするが、ドナーは術後翌日には退院し、正直あまりフォローする機会がない（主にドナーのPCPが行っている）。レシピエントに「ドナーを見つけましょう（あるいは、自分から見つけるのが気が引けるなら、代弁者になってくれるliving donor championを見つけましょう）」としきりに勧める以上、ドナーが臓器提供によって何がどうなるかを、もう少し知らなければならないと思った。

忘れられない一言 79

　What if it wasn’t treatment-resistant mental illness that had been sending me ever deeper into the depths of despair and dysfunction, but the treatment itself?

　という気づきを得たLaura Delanoさんは、13歳から27歳まで薬を飲んで、薬がどんどん増えていた。そこで、がんばって時間をかけて薬を減らして、ついに薬を飲まなくてよくなった（New York Times 3/17/2025の記事より）。

　　漸減はすべての人に向いているとは限らないし、必要な時に必要な治療を受けることは大切だ。ただ、医者は薬を増やすのは得意だが、減らすのは苦手だ（人の処方した薬は減らしやすいが）。しかし漫然と継続するのではなく減らすことを考えましょう、という動きも出てきて、最近英国NICEガイドラインがそのような勧告をだした。

　どのような治療がどのような人に向いているのか、の逆、どのような漸減がどのような人に向いているのか、は、まだ誰も知らない。だから、医師より患者のほうが多くの知見を持っている可能性もある。

　そして、Lauraさんは漸減のアドバイスをするサービスを開始した。医師免許があるわけではないので、アドバイスによって再発した際の免責事項などをはっきりさせているのだろうが、自分のやっていることは正しいという信念があるのだろう。

　患者がこうしたややアンダーグラウンドなアドバイザーに頼らなくてすむためには、医師と医療界（と製薬業界）が漸減治験やデータ蓄積を行うなど正式に取り扱わなければならない。Less is moreである。

移植腎盂腎炎と拒絶

　移植腎盂腎炎には、①腎機能低下をきたすこと、②しばしば再発すること、③腎病理のみで診断される無症候性のケースがあること、④拒絶を合併ないし惹起することなど、いくつかユニークな点がある。

　①は血行動態などの問題（腎グラフトが腸管に近いためか下痢を合併することも多い）のほか、「尿細管が好中球で詰まってしまう」などと腎病理の先生が説明することもある。②はVURの影響が大きい（VURを泌尿器科的に治療すると激減するという報告もある）。

　③は奇妙だが、好中球の浸潤・尿細管内腔の充満があれば、（髄質優位、病歴、好酸球など薬剤性間質性腎炎を疑う所見がない限り）腎盂腎炎とされる。一施設の後方視研究が散見されるようになり、症状・臨床所見（膿尿・尿培養陽性など）の有無にかかわらず腎グラフト予後に影響することが分かっている。たいがいは治療してしまうので、こうした無症候性の「組織学的」腎盂腎炎を治療した群と経過観察した群で比較することはできない。

　④については、興味深い報告があって（Clin Transplant 2016; 30: 1115–1133）、移植腎の腎盂腎炎はネイティブの腎盂腎炎に比べて、拒絶に近い遺伝子発現パターンをしているという。移植腎盂腎炎と拒絶はT細胞が出すIFNγによって調節される遺伝子群の発現が亢進し、ネイティブ腎盂腎炎は（細菌を貪食した好中球が出す）ERK1/2によって調節される遺伝子群の発現が亢進していた。 

　移植腎盂腎炎も細菌感染であるから、できれば好中球に細菌を貪食してERK1/2を出してもらいたいところだが、それが起きにくくなっていることは、免疫抑制の影響かもしれないし、もしかすると移植腎盂腎炎が再発しやすい理由のひとつなのかもしれない。

　・・ただ、移植腎盂腎炎と拒絶が似た遺伝子発現パターンということは、移植腎盂腎炎には拒絶の治療も組み合わせた方がいい？ということになると、抗菌薬＋ステロイド、などというCOPD急性増悪のような治療が理にかなっているのかもしれない。MMFを反射的に中止するのが本当に理にかなっているかも、わからなくなってくる。

　でも、現状打破のためにはより深い病態理解が必要なので、こうしたmolecular microscopicな研究の蓄積が新しい診療につながると期待したい。

ESBL and Bactrim

　抗菌薬の使用はどんどん短くなる傾向にあって、昨日NEJMに掲載された（発表自体は昨年11月）菌血症に対する抗菌薬7日と14日を比較した非米国（カナダ、オーストラリア、ニュージーランド等）によるBALANCE試験では、両者に90日死亡率の有意差はなかった。ただし、MRSAや免疫抑制患者は除外された。

　腎移植後でもっとも多い細菌感染症のひとつ腎盂腎炎も、治療期間は14日間が主流になりつつある（最新のガイドラインは2-3週間としている）。7日と14日を比較する試験もフランスで行われている。そんなことをしたら再発するのではないか？という心配はもっともだが、その場合には長期間（6ヵ月、終生など）のsuppressionを行うこともある。

　それにしても、移植後腎盂腎炎ではESBL KlebsiellaとESBL E Coliを診る機会が本当に多い。自施設に限った話ではなく、世界的に増えているという。術後すぐに腸細菌叢に見つかるという報告もある。困ったことである。

　IDSAはESBLの第一選択をSMZ/MTXに変更した。しかし、移植患者では第一選択はカルバペネムである（セフメタゾールはない）。退院後は、カフ付き中心静脈カテーテルを留置してエトラペネムを継続するか、経口でフルオロキノロンかSMZ/TMPになる。ニトロフラントインもあるが、あまり有効ではないため用いられない。つまり、選択肢が少ない。

　フルオロキノロンとSMZ/TMPだったら、感染症科的にはフルオロキノロンを取っておいて、SMZ/TMPを推奨するだろう。

　しかし、腎臓内科的には、SMZ/TMPはクレアチニン排泄抑制とK排泄抑制を起こすので、治療量で用いると結構派手にCrとKが上昇することがある。そのため、使うからにはCrが上がっても慌てず、Kが上がったらロケルマ（あるいはVeltassa）・・と、覚悟しておかないといけない。

　ESBLに有効な新しい経口薬（Pivmecilinam、Sulopenem-etzadroxil-probenecidは2024年に承認、Gepotidacinは2025年に承認予定）もあるが、どういうわけか（マーケティングの事情か）いずれも適応はuncomplicated UTIなので、注意して使わないと耐性ができて大変なことになるかもしれない。

Multiple donors

　日本でも米国でも生体腎ドナーの多くは患者家族であり、複数の家族が同時にドナーになれるかの評価を受けることも珍しくない（ただし、混乱を避けるため外来は違う日にしたほうがよい）。

　もし複数の家族がドナーとして認められたら、どうするか。技術的な問題（マッチ、解剖など）、社会的な問題（休みの取りやすさ、住む場所など）等を踏まえて、話し合いになる。

　親と子（患者の兄弟）がドナー候補になった場合、子は2番目の移植候補にするほうが理にかなっている。いっぽう、親と患者の年齢*・サイズなどにミスマッチがあれば、スワップを検討することもある（ただし、親子は免疫学的な利点もあるので、ケースバイケース）。

　*chronological mismatchなどとも呼ばれる。

AVF post biopsy

　腎生検後のAVF（動静脈瘻）は、約20％弱に診られるという。UpToDateには"usually clinically silent and resolve spontaneously over one to two years"と書かれている。典拠がなかったが、スペインの1施設報告（BMC Nephrol 2017 18 365）では、14.3％に診られ、うち8割は1cm未満で、約半数が30日以内に閉鎖し、95.4％が3ヵ月以内に閉鎖した。

　Diagnostic and interventional nephrologyという専門科がある施設による貴重な報告で、超音波に習熟した手技専従の腎臓内科（とそのtrainees）が生検を行うだけでなく、術翌日にも超音波を当て、AVFが診られた例は1か月毎週フォロー（それ以降は毎月フォロー）していた。使用した生検針は日本のTSK社製、超音波はToshiba製だった。

　AVFは95％が無症候性だったが、2例で生検12時間以内の超選択的塞栓術が行われた（血行動態が不安定な急性出血をきたしたため）。

　なお30年前の報告（JASN 1994 5 1300）では、移植後約4週間で突然高血圧・腎機能低下をきたしたことで気づかれ（post-perfusion biopsyが行われたが、移植直後の超音波ではAVFはなかった）、3cmもあったため超選択的塞栓術が考慮されたが、数日で自然に閉鎖した（腎機能もベースラインに戻った）例が報告されている。シャントによりAVF領域に虚血を生じrenin産生が増える？などの機序が推察されていた。

　

移植施設のやりくり

 　移植は手術なので、手術を中心に保険（医業収入）が支払われる仕組みになっている。しかし、移植は虫垂摘出のように「やればそれで終わり」という治療ではない。そのため移植後のさまざまなケアにも医療資源が必要（手のかかるケースが増えれば尚更のこと）だが、これらは手術を中心に得たお金でやりくりすることになる。

　しかし、ハイリスク症例が増えてくると、周術期の費用がかさむ（入院日数が伸びる、入院後の透析費用、など）。そのため、いろいろ収入を得る方法（と支出を抑える方法）を考えなければならない。

　たとえば、ローリスク症例の底上げ（紹介率の向上）、340B drug pricing programを活用してBelatacept点滴から収入を得る（そのため、可能な限り自施設のinfusion centerで行うようにする）、移植待ち患者リストを逐一見直して必要な検査がきちんと行われるようにする（そのぶん収入になる）、medicare cost reportを活用して患者診療にかかった時間をきちんと記載し報告する、など。

　支出を抑える方法は、コーディネーターなどスタッフのretention向上（離職率低下：スタッフが離職すると、リクルートメントだけでなく、新スタッフの教育に時間を要するため、ダメージが大きい）など。

　また、治験の収入を増やす意味では、腎グラフト予後の代理エンドポイントとして期待されるiBoxが、現在FDAで審議中という。あくまで代理エンドポイントではあるが、認可されれば、長期フォローアップにかかっていた手間とお金が節約できる。

　こうした話は、C-suiteやleadershipとの話し合いで行われるが、できれば移植センターの管理職が自らやりくりして提案して不採算なら撤回する、などのイニシアチブをもって取り組んだほうが、信頼関係も得られ、win-winになりやすい。

　ただ、手術に診療に・・と忙しいと、そこまで手が回らないのも確かなようだ（cost reportのように「ちゃんと報告しただけで収入が増える」low-hanging fruitでさえ、多忙だとできなかったりするらしい）。

　いずれにせよ、移植センターの宿命は、とにかく拡大し続けることにある。移植にかぎらず、手術や手技というのは、そういうものなようだ。ただ、一気にやろうとしても、人員や資源が希薄になって破綻するので、持続的成長がポイントだ。移植件数増加のインセンティブIOTAも、3年間のrolling averageを成長率の尺度に用いている※。

　※たとえば、毎年100件でやってきた施設が資源（資本）を投入してIOTA初年度に120件行ったとしても、次年度に120×1.2=144件行う必要はなく、106（rolling average）×1.2＝127件行えばいい（その次は100、120、127の平均115×1.2＝138件）ということ。

Plasma and Kidney

　移植でもよく用いられるIVIGを含むplasma製剤の80％は、オーストリア・ハンガリー・チェコ・ドイツ・米国の5か国で製造されている。共通点は、どの国も提供者に対価を支払っていることだ。もっとも生産量の多い米国は世界の医療を支えているだけでなく、plasma製剤の輸出で37億ドル（2023年）の収入を得てもいる。

　血清ドナーに対価を支払うべき、という英エコノミスト誌の論調は、それにより供給が安定し、コストが下がる（献血の宣伝や献血者に対する金銭以外のお礼のほうが高くつく）という。また、ドナーの安全性や頻回献血による品質の低下に明確な根拠はないうえ、それらを理由に支払わない国も、結局支払う国からの製剤を輸入しているので、欺瞞だという。

　なるほどなあ（知らなかったなあ）、と思っていたら、もっとびっくりする話を知った。それは、現在米国下院で審議中の、End Kidney Death Act（HR9275）である。ご存じの方もいるかもしれないが、non-directed kidney donorに国から5万ドル相当の税控除（1万ドル×5年間）を支払う、という法案だ。

　さすがにこれは、なるほど・・ではなく、だめでしょ！・・と感じたが、移植雑誌に反対のexpert insightが載った（Transplantation 2025 109 403）。Directed donorや献腎ドナーの家族に対して不公平になり、支払額の根拠もあいまいで、経済的弱者がabuseされる可能性もある（そもそも、すでに課税されていない低所得者には恩恵がない）。

　イランや中国返還後の香港で実行された例はあるが、上手くいかず廃止されている。自分や家族が提供しなくても、お金が欲しい人に提供してもらえばいいじゃないか、という気持ちになるため、directed donorやdeceased donorが減るという。

　とはいえ、金銭的な事情が米国の生体腎移植件数が伸び悩む要因であることも確かである。そのためドナー保護法案（Living Donor Protection Act、HR1255）が何年も前から提出されているが、実現されていない。おそらく財源などが問題なのだろう。米国はWHOも脱退しているし、HR1255よりも先にHR9275が先に可決される・・なんてことが、（あっては欲しくないが）あり得ない話ではないのかもしれない。

One-time scrub

　以前ディスペンサーについて書いたが、今いる施設の手術室・手技室にもディスペンサーがある。そして、スクラブ（術衣）の扱いはかなり厳格で、必要とするスタッフに必要な枚数分だけ供給されるようになっている。・・ので、1回手術を見学したい、という人は使えない。そのため、不織布（のような紙のような素材）でできた「使い捨てスクラブ」が用意されている。

Endothelial cell crossmatch

 　急性抗体関連拒絶（ABMR）の所見が組織にあっても、抗ドナーHLA抗体（DSA）が見つからない、ということはよくある。「血中にないのは、抗体がすべて組織に吸着してしまったからだ」というもっともらしい仮説を聴くこともあるが、非HLA抗体によるABMRなのかもしれない。

　非HLA抗体には抗AT1R抗体、MHAクラスI関連A鎖（MICA）、抗Vimentin、抗LG3などいくつかあるが、基本的には内皮細胞またはその周囲にある抗原に対する抗体である(KI  2021 100 787)。だから、ドナー内皮細胞とレシピエント血清のクロスマッチを行うと、非HLA抗体があるかが判定できる。

　・・らしい。まだ一般的な診療になっていないので、やっている施設ばかりではない（会議で他施設の発表を聞くまで知らなかった）。また、個々の非HLA抗体についても、ELISAだったりSABだったり、色々だ。自施設は最も有名な抗AT1R抗体を外注で調べるが、施設によってはパネルで複数調べることもできるらしい。

　非HLA抗体の標的抗原は、内皮細胞に関連する分子であり、それはドナー特異的なのか？というのは、議論がある。たとえば抗AT1R抗体は、自己抗体としてpre-eclampsiaの病原となることが知られている。ただ、自己抗体であれドナー抗原に特異的な抗原であれ、治療は同じだ。