補体のブレーキであるH因子・I因子・MCPなどと、補体を活性化するB因子・D因子・C3などのバランスが取れないと、困る。
補体が働かないケースは、もちろん細菌感染（髄膜炎菌、皮膚壊死など）などが心配だが、ループス腎炎などにも関係する。なぜなら、せっかく抗体が抗原をキャッチしても、古典経路が始まらないので、抗原抗体複合体が消費されずにたまってしまうからだ。腎移植分野では、感染を繰り返し免疫複合体に関連した腎障害で末期腎不全にいたる若年患者のなかに、CFHR3-1遺伝子欠損などによるC3欠乏例があり、（C3を正常につくれる）肝臓も腎臓といっしょに移植しなければならない場合がある（AJT 2020 20 2260-2263）。
補体が働きすぎる（ブレーキが効かない）ケースは、・・たくさんある。
①遺伝性原発性TMA（ADAMTS13変異、補体遺伝子変異によるaHUS、DGKE=diacyclycerol kinase epsilon遺伝子変異によるTMA）、②後天的原発性TMA（抗H因子抗体によるaHUS、抗ADAMSTS13抗体によるTTP）、③二次性TMA（臓器移植後のde novo TMA、骨髄移植後のTMA、薬剤性TMA、HELLP、妊娠関連TMA、悪性高血圧TMA、SLE・カタストロフィックリン脂質抗体症候群・強皮症腎クライシスなどの自己免疫疾患によるTMA、C3腎症・MPGN・FSGS・膜性腎症・IgA腎症・ANCA関連腎炎などの糸球体疾患によるTMA、悪性腫瘍によるTMAなど）、④感染関連TMA（STEC-HUS、肺炎球菌HUS、HIV関連TMAなど）など（CJASN 2018 13 300-317）。
TMAの理解と認識が進むにつれて報告の頻度はふえているが、とくに腎限局（ハプトグロビンなどに変化がない）TMAはまだまだ見逃されがちで、たとえ腎生検で診断され補体異常が判明しても、エクリズマブによる治療をうける患者はまだ少ない（2009-2020年のフランス多施設後方視研究、KI 2024 105 1100-1112）。
なぜTMAか？補体と凝固は、相互に活性化し合う。どの補体経路もTF（tissue factor）を活性化し、逆にプロトロンビンはC3とC5を切断する。
aHUSでは、C3値は正常な場合が多く、遺伝的な原因が最も多い。H因子（27％、予後がもっとも悪い）、次にMCP（13％、予後がもっともよい）、I因子（6％）など。まれに、C3のgain of function（5-7％）、B因子のgain of function（1％）などがある。自己抗体はH因子やI因子に作られる場合もあり、骨髄腫やMGRSを除外する必要がある。いっぽうDDDはC3値が低い場合が多く（60-80％）遺伝子変異による場合は少なく（10-20％）、70-80％が自己抗体による。C3腎症は、aHUSとDDDの中間くらい。なお、aHUSのH因子遺伝子変異はC末端にあり（細胞表面でC3を認識する）、C3腎症のH因子遺伝子変異はN末端にある（fluid phaseでC3を認識する）。
aHUS＝遺伝子変異＋トリガー（腎移植、妊娠、感染、その他）。腎移植では虚血後再灌流傷害（3つの補体経路すべてを活性化しうる：近年はレクチン経路が注目されている）、免疫抑制薬（CNI、mTOR阻害薬）、ABMR/DSA、感染症などがトリガーになりうる。抗補体治療でDGFを予防しようという治験は軒並み失敗しているが、タイミングが遅すぎるのかもしれない（虚血後再灌流はprocurementから始まっている：Transplant Review 2025 39 100897）。
補体遺伝子異常のaHUS症例では、とくに生体腎移植が好まれる（ただし、近親ドナーに変異がないかを確認する必要がある）。aHUSの移植時には、再発リスクに応じてエクリズマブ・血漿交換（抗H因子抗体）などが考慮される。英国のaHUSコンソーシアムはプロトコルを提案している。オランダはエクリズマブを再発してから用いる「内皮細胞保護プロトコル（CIT短縮、CNI低用量、スタチンなど）」を提案していたが、早期に用いないと効果がないことが分かった（KI Rep 2023 8 715-726）。
エクリズマブの効果モニタリングにはCH50（＜10％）がもっとも用いられる。
妊娠・悪性高血圧・de novo TMA（CNI、ABMR）などの二次性TMA症例のなかに、高率に補体遺伝子変異が見つかることがわかっているが、遺伝子検査のほかに有用な検査がなかった。しかし、近年ヨーロッパで 用いられるex vivo C5b-9は、補体異常をよく検知し（遺伝子異常にかかわらず）、そうした例はエクリズマブによく反応することがわかった（KI Rep 2024 9 2227）。
